周岭、陈洁课题组发展了苯胺生物电子等排体合成方法

苯类化合物的三维生物电子等排体在药物发现中发挥着至关重要的作用,如双环[1.1.1]戊烷,双环[2.1.1]己烷(BCHs)、双环[3.1.1]庚烷等。用富含sp3的部分替换苯环已被证明会对溶解度、膜渗透性、代谢稳定性和代谢活化等产生积极影响。其中,BCHs具有刚性的构象和代谢稳定性备受药物化学家们的青睐。所以有机化学界致力于发展具有BCH骨架化合物的高效合成方法。其中,利用张力释放驱动的双环[1.1.0]丁烷(BCBs)环加成反应成为一种高效合成BCHs和其他桥连双环化合物的策略。现有的合成方法主要是由BCBs与具有双键类化合物进行分子间环加成得到饱和的BCHs。含有不饱和键的2-氨基双环[2.1.1]己烯(BCHes)有望作为新的苯胺生物电子等排体及构建功能化的BCHs模块,然而对它们的合成鲜有报道。

近日,西北大学周岭陈洁教授课题组受邀对环张力释放驱动反应进行了总结(Tetrahedron Chem, 9, 100070),基于课题组发展的富电子烯、炔的环加成反应研究基础(Chem. Sci2019, 10, 6777; Chem. Sci. 2021, 12, 14920; Nat. Commun. 2022, 13, 632; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208174; Sci. China Chem. 2023, 66, 2292;Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318021),发展了Sc(OTf)3催化BCBs和炔酰胺的[3+2]环加成反应,合成了一系列多取代的2-氨基双环[2.1.1]己烯(图1)。

该方法操作简单、条件温和、底物普适性高,仅使用1 mol%的催化剂即可以良好至优异的产率获得产物(45个例子,最高99%产率)。所得产物可以发生水解、还原氢化、WittigBaeyer-Villiger氧化等反应转化,桥环骨架不受影响,高效衍生出多种BCH骨架,为药物化学研究提供了有价值的结构。这种高效的催化体系将为发展新的BCBs和非烯基化合物进行环化反应提供新思路,从而合成更多功能性苯类生物电子等排体。

西北大学在读硕士生胡茜茜、王柳阳为文章的共同第一作者,陈洁教授和周岭教授为通讯作者。这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition期刊:

Qian-Qian Hu,+ Liu-Yang Wang,+ Xing-Hao Chen, Ze-Xiang Geng, Jie Chen,* Ling Zhou,* Lewis Acid Catalyzed Cycloaddition of Bicyclobutanes with Ynamides for the Synthesis of Polysubstituted 2-Amino bicyclo[2.1.1]hexenesAngew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318021.

原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202405781