郭媛教授课题组在抗衰老药物研究领域取得进展

在国家自然科学基金项目(批准号:2203700221977082)等资助下,我郭媛教授华东理工大学李剑教授合作团队发挥化学生物学交叉学科优势,集成荧光标签化酶底物导航、生物正交靶向锚定、光动力治疗等多种技术手段,实现衰老细胞单细胞分辨识别和清除的新技术突破,在衰老小鼠体内实现衰老相关基因、分泌表型因子的逆转和行为功能的恢复。研究成果以“Photoactivatable senolysis with single-cell resolution delays aging”为题,于202322日发表在《自然·衰老》(Nature Aging)上。论文链接:https://www.nature.com/articles/s43587-023-00360-x。同时,郭媛、李剑两位通讯作者受邀在同期以“A senolytic strategy integrating multiple technologies delays aging”为题发表研究简报(Research Briefing),相关报道链接:https://www.nature.com/articles/s43587-023-00369-2

 

随着社会的进步和发展,人们拥有了更长的寿命,但随着年龄增长却时常伴有多种衰老相关疾病的困扰,其重要的致病机制在于老年个体中衰老细胞不能被有效清除。这些在组织器官中过度积累的衰老细胞不断释放出有害因子,诱发过度炎症,导致机体衰败。近期的动物实验证实,选择性清除功能异常的衰老细胞可以阻止或减少年龄相关的疾病并有助于延长寿命。这种抗衰老策略尽管无法从根本上突破寿命上限,但却十分直接,已成为抗衰老领域最热门的选题之一,人们把这类靶向清除衰老细胞的药物统称为:senolytic drugs (senolytics)。近年来,无论在药企还是在相关研究实验室中,senolytics的研究异常活跃。然而,针对衰老细胞的研究困难重重,目前“走得最远”的仍是最初的达沙替尼与槲皮素组合,而BCL-XL 抑制剂等在进一步的研究之后略显淡。究其原因,主要在于“脱靶作用于非衰老细胞”等挑战。

针对该挑战,研究团队集成近红外(NIR)荧光标签化的酶底物导航、生物正交靶向锚定、光动力治疗等先进技术手段,开发了一种可在精准锚定衰老细胞后通过光诱导发挥药效的全新senolytic前药KSL0608-Se,成功实现衰老细胞单细胞分辨地识别和清除,在自然衰老小鼠和药物诱导衰老小鼠中成功实现衰老相关基因、分泌表型因子的逆转和行为功能的恢复,有效克服了“脱靶”难题(图)。KSL0608-Se可选择性地在衰老细胞中被衰老相关的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)激活,继而与衰老微环境蛋白发生生物正交反应并以共价方式结合(锚定),释放NIR发射的光敏药物。荧光和药物的释放均发生在与衰老环境蛋白锚定之后,从而为实现单细胞分辨率的衰老细胞识别与靶向奠定了理论基础。研究人员在药物诱导衰老小鼠和自然衰老小鼠中对这项治疗策略进行了活体评价。结果证实:利用该策略治疗后,小鼠肝、肾等脏器积累的衰老细胞被有效清除;衰老相关标志物γ-H2AXp21IL-1β等以及肝损伤指标ASTALT等被恢复;30余个(药物诱导衰老小鼠:31个;自然衰老小鼠:34个)衰老相关基因被成功逆转;小鼠运动耐力、协调平衡等行为功能得到有效改善。

Senolytics治疗领域开拓者之一,美国明尼苏达大学Paul Robbins教授在Research Briefing中点评:“该文中所开发的化合物是革新性的;实验详实,结果令人信服;会引起细胞衰老领域兴趣。”

该研究为衰老进程精准示踪以及健康寿命精准干预提供了新思路。