烯烃的羰基化反应是有机合成中的重要基础反应之一。烯烃的异构化-羰基化是将烯烃先异构化为新的烯烃然后再进行羰基化的反应，该类反应可直接将烯烃的不同异构体混合物转化为单一的羰基化产物，在有机合成中具有重要的用途。然而，传统的烯烃异构化羰基化反应主要局限于将内式烯烃异构化为末端烯烃从而获得线性羰基化产物，难以实现将末端烯烃异构化为单一的内式烯烃再羰基化，因而难以用来合成支链羰基化产物。
近日，西北大学关正辉教授课题组在前期关于钯催化烯烃羰基化反应研究的基础上，设计以双钯催化剂接力催化的策略，实现了末端烯烃的内向异构化羰基化反应。他们以叔丁基膦钯为烯烃内向异构化催化剂，搭配烯烃羰基化催化剂RuPhos-钯，实现了末端烯烃的内向异构化氢酰胺化反应。该反应为2-芳基烷基酰胺等支链羰基化合物的合成提供了新的方法，也为烯基远程二级sp3 C-H键的直接羰基化提供了新的策略。
在最优反应条件下，作者首先对反应底物的适用范围进行了考察。研究表明，该反应对底物上的各种官能团如氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基、磺酰基等均具有良好的兼容性。内式烯烃也适用于该反应。另外，噻吩、吡啶、吲哚、苯并呋喃、二苯并呋喃等杂环取代的烯烃也适用于该类反应，从而为2-杂环取代烷基酰胺的合成提供了新颖的方法。作者还对芳胺底物进行了拓展。研究表明，无论是含供电子取代基的芳胺还是含有吸电子取代基的芳胺，以及萘胺、二氢吲哚等都能获得良好的结果。
作者以烯烃异构化混合物为原料，在标准条件下得到了单一的酰胺产物。机理研究证明了叔丁基膦钯催化剂主要催化烯烃的内向异构化，而Ruphos配位的钯催化剂主要催化内式烯烃的马氏羰基化反应。作者通过对两种钯催化剂用量的调控实现了长链烯烃的高位点选择性异构化羰基化反应。控制实验和氘代实验研究表明，[PdH]物种可以在不同的碳链之间相互交换，确保了在羰基化反应发生之前，不同的烯烃异构体可以快速异构化为与芳基共轭的单一异构体。
总结：在本项工作中，关正辉教授课题组发展了钯催化非活化烯烃的内向异构化羰基化反应。作者通过发展叔丁基膦钯和RuPhos钯接力催化的策略，高效、高选择性地实现了烯烃的内向异构化-氢酰胺化反应。该研究为烯烃异构化-羰基化反应的发展提供了新的思路，为2-芳基烷基酰胺的合成提供了新的方法，也为烯基远程二级sp3 C-H键的直接羰基化提供了新的方案。
论文信息：
Palladium-Catalyzed Inward Isomerization Hydroaminocarbonylation of Alkenes
Xian-Jin Zou, Zhao-Xing Jin, Hui-Yi Yang, Fei Wu, Zhi-Hui Ren, Zheng-Hui Guan*
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202406226